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《中国药理学与毒理学杂志》 2022年第36卷第10期

2023-01-10     来源:《中国药理学与毒理学杂志》     阅读量:104

     · 论 著 ·
      篇名:孕酮对大鼠孕中期吸入七氟醚致 1 周龄子代神经损伤的保护作用及机制
      作者:高 荣,马 丽,王 川,常海霞,王 滨,李云峰,冉玉华,郭文治
      摘 要   目的 探讨孕酮(Prog)改善孕中期大鼠吸入七氟醚致 1周龄子代大鼠(子鼠)神经损伤作用及其机制。方法 孕中期 SD 大鼠分为正常对照组、模型组和模型+Prog 2,4 和 8 mg·kg-1组。模型组在孕 14~16 d吸入七氟醚(浓度2.5%,流量2 L·min
-1,2 h·d-1,连续3 d)制备孕中期七氟醚暴露模型,正常对照组在同等条件下吸入压缩空气,模型+Prog组于造模前(孕11~16 d)im给予Prog,取子鼠海马组织,采用流式细胞术检测细胞凋亡水平,Western 印迹法检测突触后致密蛋白 95(PSD95)、突触蛋白 1、桥尾蛋白、胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)和酪氨酸激酶受体(TKR)表达水平,免疫荧光技术检测海马CA1区离子钙接头蛋白分子1(Iba-1)和胶质纤维酸性蛋白(GFAP)阳性细胞数量。结果 与正常对照组比较,模型组子鼠海马细胞早期凋亡率、晚期凋亡率和总凋亡率均显著升高(P<0.05,P<0.01);海马 GDNF和 TKR蛋白表达水平显著降低(P<0.05,P<0.01),PSD95、突触蛋白1和桥尾蛋白表达水平降低(P<0.05);海马CA1区Iba-1和 GFAP阳性细胞数量均显著增多(P<0.01,P<0.05)。与模型组比较,模型+Prog各剂量组子鼠海马细胞晚期凋亡率和总凋亡率显著降低(P<0.05,P<0.01),模型+Prog 4和8 mg·kg-1组海马细胞早期凋亡率显著降低(P<0.05,P<0.01);模型+Prog 4和8 mg·kg-1组海马组织中GDNF和TKR蛋白表达水平显著升高(P<0.05);模型+Prog 8 mg·kg-1组海马PSD95表达水平升高(P<0.05),而突触蛋白1和桥尾蛋白表达水平均无明显改变;模型+Prog 4 和 8 mg·kg-1组 Iba-1 阳性和 GFAP 阳性细胞数量显著减少(P<0.05,P<0.01)。结论 Prog对孕中期吸入七氟醚致子鼠神经损伤的改善作用可能与其抑制小胶质细胞和星形胶质细胞活化介导的海马细胞凋亡率上升和突触相关蛋白表达水平下降有关。
      文章编号:1000-3002-(2022)10-0721-08
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      篇名:氯化镧通过低氧诱导因子1信号通路抑制高磷诱导的人血管平滑肌细胞钙化
      作者:元 晓 荣 ,高 原 ,王 鲁 豫 ,张 春 生 ,谷 超 ,李 刚
      摘 要   目的 研究氯化镧(LaCl3)对高磷诱导的人血管平滑肌细胞(hVSMC)钙化的抑制作用及其机制。方法 采用高磷诱导 hVSMC钙化模型。将对数生长期的 hVSMC随机分为细胞对照组、LaCl3 60 μmol∙L-1组、高磷模型组(磷酸盐缓冲液 3 mmol∙L-1)、模型+氯化钠(NaCl)180 μmol∙L-1组、模型+LaCl3 15,30 和60 μmol∙L-1组、模型+二甲基乙二酰氨基乙酸(DMOG)100 μmol∙L-1+LaCl3 60 μmol∙L-1组、模型+焦磷酸盐(PPI)100 μmol∙L-1组。hVSMC给予磷酸盐缓冲液3 mmol∙L-1孵育6 d造模,第4天,按分组给予相应药物孵育 2 d。茜素红染色法及 Von Kossa 染色法检测细胞钙沉积;试剂盒检测细胞内钙含量和碱性磷酸酶(ALP)活性;荧光染色法检测细胞内活性氧(ROS)含量;实时荧光定量PCR(RT-qPCR)检测细胞平滑肌蛋白 22α(sm22α)、骨形态发生蛋白 2(bmp-2)、成骨相关转录因子 2(runx2)和血管内皮生长因子(vegf)mRNA表达水平;Western印迹法检测细胞质低氧诱导因子1α(HIF-1α)、VEGF、SM22α和BMP-2及细胞核Runx2和HIF-1α蛋白表达水平。结果 茜素红染色结果显示,与细胞对照组相比,高磷模型组细胞钙沉积明显升高(P<0.01);与高磷模型组相比,模型+LaCl3 15,30 和 60 μmol∙L-1组细胞钙沉积明显降低(P<0.05,P<0.01)。Von Kossa 染色结果显示,高磷模型组细胞黑色沉积物呈现大量聚集并广泛分布;模型+LaCl315,30和60 μmol∙L-1组黑色沉积物有所减少。与细胞对照组相比,高磷模型组细胞内钙含量和ALP活性均明显升高(P<0.01);与高磷模型组相比,模型+LaCl3 15,30和60 μmol∙L-1组细胞内钙含量和ALP活性均显著降低(P<0.05,P<0.01);与模型+LaCl3 60 μmol∙L-1组相比,模型+DMOG+LaCl3 60 μmol∙L-1组细胞钙含量及 ALP活性均显著升高(P<0.01)。ROS检测结果显示,与细胞对照组相比,高磷模型组 ROS含量显著增加(P<0.01);与高磷模型组相比,模型+LaCl3 15,30 和 60 μmol∙L-1组 ROS 含量显著减少(P<0.05,P<0.01),而与模型+LaCl3 60 μmol∙L-1组相比,模型+DMOG+LaCl3 60 μmol∙L-1组ROS含量显著增加(P<0.05)。RT-qPCR结果显示,与细胞对照组相比,高磷模型组 sm22α mRNA 表达水平显著下降(P<0.01),bmp-2,runx2和vegf mRNA表达水平显著升高(P<0.01);与高磷模型组相比,模型+LaCl3 15,30和60 μmol∙L-1组sm22α mRNA 表达水平显著升高(P<0.05,P<0.01),bmp-2,runx2 和 vegf mRNA 表达水平显著下降(P<0.05,P<0.01)。Western印迹结果显示,与细胞对照组相比,高磷模型组细胞胞质内VEGF和BMP-2蛋白表达水平明显升高(P<0.01),HIF-1α及 SM22α 蛋白表达水平明显降低(P<0.01);细胞核内 HIF-1α 和 Runx2蛋白表达水平明显升高(P<0.01)。与高磷模型组相比,模型+LaCl3 30和60 μmol∙L-1组细胞质内VEGF和BMP-2 蛋白表达水平明显降低(P<0.05,P<0.01),HIF-1α 和 SM22α 蛋白表达水平明显升高(P<0.05,P<0.01);细胞核HIF-1α和Runx2蛋白表达水平明显降低(P<0.05,P<0.01)。结论 LaCl3可抑制高磷诱导的hVSMC中ROS生成,并可通过阻断HIF-1信号通路发挥抑制高磷诱导的hVSMC钙化的作用。
      文章编号:1000-3002-(2022)10-0729-10
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      篇名:柴胡皂苷b2通过调控沉默信息调节因子6介导的糖代谢通路减轻二乙基亚硝胺诱导的小鼠原发性肝癌
      作者:有 曼,张 虹,何广宏,孟 璐,李瑞芳,王红伟
      摘 要   目的 探讨柴胡皂苷 b2(SSb2)对二乙基亚硝胺(DEN)诱导的原发性肝癌小鼠的肝癌抑制作用及对沉默信息调节因子 6(SIRT6)介导的糖代谢通路的影响。方法 BALB/c小鼠随机分为正常对照组、肝癌模型组(DEN 50 mg·kg-1)、模型+SSb2 1.5,3.0和6.0 mg·kg-1组及模型+多柔比星(DOX)1 mg·kg-1组。除正常对照组外,其余组小鼠ip给予DEN 50 mg·kg-1,每周2次;第5周开始DEN给药减为每周1次,同时按分组给予SSb2和DOX,正常对照组在建模期间给予等体积生理盐水,给药持续19周。第19周末,收集小鼠血清和肝。计算肝指数,采用HE染色观察肝组织病理变化,试剂盒检测血清中谷草转氨酶(GOT)、谷丙转氨酶(GPT)、乳酸脱氢酶(LDH)和甲胎蛋白(AFP)水平;Western印迹法检测肝组织中SIRT6、低氧诱导因子 1α(HIF-1α)、葡萄糖转运蛋白 1(GLUT1)、丙酮酸脱氢酶激酶同工酶 1(PDK1)和乳酸脱氢酶 A(LDHA)蛋白表达水平。结果 与正常对照组相比,模型组小鼠肝指数明显升高(P<0.01);与模型组相比,模型+SSb2各剂量组和模型+DOX组小鼠肝指数显著降低(P<0.01)。HE染色结果显示,模型组肝细胞异形性明显,癌巢组织多发,模型+SSb2 6.0 mg·kg-1组和模型+DOX组细胞坏死增多,异形核及癌巢减少。血清指标结果显示,与正常对照组相比,模型组血清中GOT,GPT,LDH和AFP水平均显著升高(P<0.01);与模型组相比,模型+SSb2 3.0和6.0 mg·kg-1组及模型+DOX组小鼠血清中GOT,GPT,LDH和AFP水平均显著降低(P<0.01),模型+SSb2 1.5 mg·kg-1组GOT,LDH和AFP水平显著降低(P<0.01)。Western 印迹结果显示,与正常对照组相比,模型组肝组织中SIRT6蛋白的表达显著降低(P<0.01),HIF-1α,GLUT1,PDK1和LDHA 蛋白表达水平显著升高(P<0.01);与模型组相比,模型+SSb2 各剂量组和模型+DOX 组肝组织SIRT6蛋白的表达显著升高(P<0.01),而模型+SSb2 3.0和6.0 mg·kg-1组及模型+DOX组肝组织HIF-1α,GLUT1,PDK1和LDHA蛋白表达水平均显著降低(P<0.01),模型+SSb2 1.5 mg·kg-1组HIF-1α,GLUT1和LDHA蛋白表达水平显著降低(P<0.01)。结论 SSb2对DEN诱导的原发性肝癌小鼠的肝癌发展有抑制作用,其作用与其调控SIRT6介导的糖代谢通路有关。
      文章编号:1000-3002-(2022)10-0739-07
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      篇名:绞股蓝皂苷LI与顺铂联用对食管癌EC109细胞生长的抑制作用
      作者:赵敏彤,齐彦爽,郝林瑶,纪小桐,朴香兰
      摘 要   目的 研究绞股蓝皂苷 LI(Gyp LI)与顺铂(DDP)联用对食管癌EC109细胞存活的抑制作用,以及对细胞凋亡、周期和迁移的影响。方法 ① 将 Gyp LI 0~200 μmol·L-1、DDP 0~800 μmol·L-1、Gyp LI3.125 μmol·L-1 +DDP 0~200 μmol·L-1分别作用EC109细胞24 h,MTT法检测细胞存活率并计算半抑制浓度(IC50)值 ,利 用 CompuSyn 软 件 计 算 联 合 指 数(CI)。 ② 将 EC109 细 胞 分 为 细 胞 对 照 组 、Gyp LI60 μmol·L-1组、DDP 35 μmol·L-1组及 Gyp LI 3.125 μmol·L-1和 DDP 10 μmol·L-1联用组,给药 24 h后,显微镜下观察细胞形态,Annexin V-FITC/PI 双染、PI/RNase染色和流式细胞术检测细胞凋亡率和细胞周期,采用划痕实验检测细胞迁移,Western印迹法检测促凋亡因子 Bax、细胞色素 c、细胞周期蛋白 A、细胞周期蛋白 D1 和基质金属蛋白酶 9(MMP-9)蛋白表达。 结果 ① Gyp LI 和 DDP 单用组 EC109 细胞存活率的IC50值分别为(55.34±3.52)μmol·L-1和(37.48±2.99)μmol·L-1,Gyp LI 3.125 μmol·L-1与不同浓度 DDP 联用时,IC50值降至(8.05 ± 5.34)μmol·L-1,CI值均<1,表明两药联用具有协同作用。② Gyp LI与 DDP 联用时细胞出现生长缓慢、形态不规则、细胞脱落等特征。与细胞对照组比较,Gyp LI 60 μmol·L-1组、DDP35 μmol·L-1 组和联用组的细胞凋亡率从(1.30±0.08)%分别上升至(4.87±0.04)%,(6.44±0.37)% 和(9.12±0.20)%(P˂0.01),联用组细胞凋亡率比DDP单用组显著升高(P<0.01)。Gyp LI组、DDP组和联用组细胞周期分别阻滞于S期,G2/M期和G0/G1期。与细胞对照组比较,Gyp LI 60 μmol·L-1组、DDP 35 μmol·L-1组和联用组细胞迁移率从(29.54±5.56)%分别降至(15.30±3.64)%,(13.61±0.06)%和(5.95±0.56)%(P<0.01)。Western 印迹法结果显示,与细胞对照组相比,DDP 35 μmol·L-1组和联用组促凋亡因子 Bax表达水平均显著升高(P<0.01),Gyp LI 60 μmol·L-1组、DDP 35 μmol·L-1组和联用组细胞色素 c表达水平均显著升高(P<0.01),其中联用组 Bax和细胞色素c相对表达含量最高;与细胞对照组相比,Gyp LI 60 μmol·L-1组细胞周期蛋白A表达水平显著降低(P<0.01),联用组细胞周期蛋白D1表达水平显著降低(P<0.05);与细胞对照组相比,Gyp LI 60 μmol·L-1组、DDP 35 μmol·L-1组和联用组MMP-9表达均下降(P<0.05,P<0.01),其中联用组MMP-9表达水平最低。结论 Gyp LI具有较好的抑制EC109细胞存活作用,与DDP联用能够协同抑制EC109细胞增殖,联用机制可能与上调Bax和细胞色素c表达、下调细胞周期蛋白D1和MMP-9表达有关。
      文章编号:1000-3002-(2022)10-0746-08
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      篇名:柚皮挥发性有机化合物与牛乳铁蛋白相互作用分子机制及指纹图谱
      作者:耿照明,周清滕,郭 明,胡智燕,朱杰丽
      摘 要   目的 探究柚皮挥发性有机化合物(PVOC)与牛乳铁蛋白(BLF)相互作用分子机制及指纹图谱。方法 利用顶空固相微萃取气相色谱-质谱(HS-SPME/GC-MS)技术分别获得琯溪蜜柚、南非葡萄柚和以色列青柚(S1~S9)PVOC 物质组与 BLF间相互作用指纹图谱并筛选活性 PVOC 物质组。通过分子对接技术建立PVOC物质组与BLF间结合的分子模型,结合荧光发射、同步荧光、圆二色性光谱及三维荧光光谱技术和动力学模拟交叉验证 PVOC物质组与 BLF相互作用的分子机制。结果 通过 HS-SPME/GC-MS技术共鉴定出S1~S9中21种共有成分,并鉴定出D-柠檬烯(Dt)、乙酸芳樟酯(La)和圆柚酮(Nt)为活性特征成分。PVOC物质组与BLF的分子对接模型表明,Dt上的双键及环己烯与BLF上的Trp560和Ala558联合产生交叉疏水作用,同时周围还存在Thr636,Thr527和Arg531等氨基酸残基通过范德华力与之结合。La分子被包 裹 在 BLF 由 Trp560,Thr636,Ser519,Thr527,Leu639,Gly525,Tyr524,Gly528,Glu521,Lys522,Arg531 及 Ala558 形成的疏水口袋中;Nt 分子被包裹在由 Asp509,Glu521,Asp508,Trp560,Ser519,Lys520,Gly528,Thr527,Lys637,Glu635,Thr636,Ala558,Arg531,Glu353及Lys522形成的疏水口袋中。光谱结果表明,PVOC 物质组能够引起 BLF内源荧光猝灭,Dt和 La在 BLF 中存在独立结合位点与 BLF形成复合物,是静态猝灭机制,Nt在 BLF中则有多个结合位点且存在协同关系;Dt,La,Nt和柚皮 PVOC 物质组与BLF间的作用为非辐射能量转移,BLF 二级结构改变,α-螺旋松动和 β-折叠结构增多。计算结果表明,BLF与PVOC物质组中含量最少的 Nt 亲和性最强,但结合力不强,对 La 的亲和性最弱,对含量最多的 Dt亲和性较弱,但结合力最强,结合率 54.66%。结论 BLF 与柚皮 PVOC 物质组的选择结合强度取决于PVOC分子的结构与含量,BLF更倾向选择结合含有羰基氧结构的醛酮类PVOC分子。PVOC物质组导入后引起BLF二级结构的松动、伸展,构象改变是范德华力、疏水力和氢键共同作用的结果。
      文章编号:1000-3002-(2022)10-0754-14
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   · 综  述 ·
      篇名:外泌体在脑缺血再灌注损伤中的作用研究进展
      作者:陶代菊,何 波,罗兴炜,沈志强
      摘 要   脑缺血再灌注(I/R)损伤发病机制复杂,与炎症反应、神经元凋亡等因素相关。外泌体因可改善神经通讯发生、促进神经元以及髓鞘突触的发育、重构神经血管单元和保持神经系统的稳态,成为治疗脑I/R损伤的研究热点。不同来源的外泌体在脑 I/R中发挥不同作用,急性脑梗死患者来源的外泌体可导致脑损伤加重,而正常干细胞或神经系统细胞来源的外泌体能在损伤发生后阻止相关神经细胞凋亡和改善炎症反应等。本文简述外泌体在脑 I/R损伤中的作用,并以不同细胞来源(包括干细胞、神经系统细胞和其他组织细胞)的外泌体进行分类,对外泌体在脑I/R损伤中的神经生物学机制以及可能的治疗手段等的研究进展进行综述,以期为该类新药研发提供依据。
      文章编号:1000-3002-(2022)10-0768-08
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      篇名:选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂联合用药治疗难治性抑郁症研究进展
      作者:武小玲,王森岩,赵思俊,秦雪梅,刘晓节
      摘 要   难治性抑郁症(TRD)是一种严重的抑郁障碍,其临床症状较普通抑郁症更为严重,致残率和自杀风险也更高。目前 TRD 的临床治疗以抗抑郁药为主,多个国家治疗指南建议使用 5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)作为治疗 TRD 的首选药物。但由于 TRD 发病机制复杂,危险因素较多,单一药物的治疗效果并不理想。联合用药具有发挥药物协同增效作用和降低耐药性的优势,已逐渐成为临床治疗TRD最主要和有效的策略。本文对现有的SSRI联合用药治疗TRD方案和临床疗效进行了梳理,从与化学药物联用、与中药联用和与其他增效剂联用3个方面对SSRI联合用药治疗TRD进行综述,以期为TRD临床用药方案的选择提供依据。
      文章编号:1000-3002-(2022)10-0776-08
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      篇名:中药中有害元素残留、体内代谢及其对肾血管的损伤机制研究进展
      作者:刘艺旋,张景嘉,汤凯璇,李 笑
      摘 要   中药有害元素残留会引发肾血管损伤和各类肾病的发生,是影响中药质量的关键要素,是中药研究的热点问题。研究发现,作为中药有害元素残留量的监控指标,铅、镉、铜和汞等4种重金属及非重金属砷在中药中超标率较高,主要来自其生长环境和加工过程。有害元素在不同中药中的分布具有明显差异,其中植物类中药残留风险最高。有害元素进入人体后,经过代谢,部分可随粪便排出体外,或经肾代谢从尿液排出。肾小球毛细血管内皮细胞易受血液中残留有害元素的攻击而发生损伤。本文综述了中药中常见的有害元素铅、镉、铜、汞和砷的主要来源、残留现状、在人体内的代谢过程以及对肾血管结构和功能的损伤机制,主要包括氧化应激、炎症反应、细胞凋亡、抑制内皮细胞增殖与修复及收缩血管等,以期为预防中药有害元素残留造成肾血管损伤提供依据。
      文章编号:1000-3002-(2022)10-0784-09
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      篇名:化学品风险评估新技术方法的发展及应用
      作者:贾 栗,范瑞棋,张婉君,陈义强,苑晓燕
      摘 要   新的化合物不断涌现,替代方法产生了大量体外测试数据,迫切需要开发快速高效的用于化学品风险评估的新技术方法(NAM)。NAM的大规模开展和实施为化学品的危害表征和风险评估提供了适合的科学基础,为更多与人类相关的安全评估提供信息。近年来,在计算方法学、体外测试法及体外生物动力学等方面已开发出大量的NAM,具有广泛的应用前景。但单一的NAM有其局限性,需要将多种NAM及不同来源的信息整合使用以更精准地完成风险评估,且目前很多 NAM 可信度的规则和标准仍未得到规范。本文介绍了目前国内外重点关注的计算方法学、体外测试方法和体外生物动力学方法等领域开发的NAM,及其主要在环境混合污染物及复杂/未知化学物等风险评估中的应用,同时对NAM整合测试策略的进展及存在的问题等方面进行讨论,为我国化学品风险评估NAM的开发及应用提供参考。
      文章编号:1000-3002-(2022)10-0793-08
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