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《中国药理学与毒理学杂志》 2022年第36卷第6期

2022-09-09     来源:《中国药理学与毒理学杂志》     阅读量:328

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      篇名:高原环境低氧对认知功能的影响及其防护研究进展
      作者:李鹏飞,石华香,郭家彬,王永安,王丽韫
      摘 要   短期或长期暴露高原低氧环境均会诱发机体中枢神经系统功能异常,引起认知功能障碍。高原地区低压低氧环境对认知功能的影响是多方面的,包括海拔高度,以及人员上升速度、在高原停留时间、个人适应能力、血氧饱和度、脑供氧程度和执行任务复杂程度。高原低氧环境致脑损伤和结构异常是影响脑认知功能的关键病理机制,可通过促进氧化应激和兴奋性神经毒导致神经细胞代谢和功能紊乱,同时可引起神经营养因子通路和脑血管微循环调控系统障碍,从而参与脑损伤发生发展。本文综述了高原环境低氧对脑认知功能的损伤及其机制和干预措施,为急进高原环境下机体的认知功能以及脑力作业能力的保障提供参考。
      文章编号:1000-3002- (2022) 06-0401-09 
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      · 论 著 ·
      篇名:脯氨酸羟化酶抑制剂FG-4592抑制脂多糖诱导的星形胶质细胞炎症反应
      作者:阮倩倩,赵 名,耿亚楠,胡 月,史子毕,朱玲玲,侯筱宇
      摘 要   目的 观察脯氨酸羟化酶抑制剂 FG-4592 对脂多糖 (LPS) 诱导的星形胶质细胞炎症反应的影响,并探讨其分子机制。方法 (1)星形胶质细胞 C8-D1A 分为细胞对照组和 FG-4592 (10,20和40μmol·L-1) 组,药物处理 6 h 后,采用 CCK-8 法检测细胞存活率,Western印迹法检测低氧诱导因子1α (HIF-1α) 蛋白表达水平,实时定量多聚酶链反应 (RT-qPCR) 检测葡萄糖转运蛋白1 (Glut1)、血管内皮生长因子 (VEGF) 和促红细胞生成素 (EPO) mRNA 表达水平。(2) C8-D1A细胞分为细胞对照组、FG-4592组 (FG-4592 40μmol·L
-1处理7 h)、LPS模型组 (LPS 100μg·L-1处理6 h) 和 LPS+FG-4592 组 (FG-4592 10,20和40μmol·L-1预处理1 h后加入 LPS 100μg·L-1共同处理6 h),采用 RT-qPCR 检测白细胞介素6 (IL-6)、IL-1β和肿瘤坏死因子α (TNF-α) mRNA 表达水平。(3)原代小鼠星形胶质细胞分组和处理同(2),LPS+FG-4592 组 FG-4592 剂量为40μmol·L-1,采用 Western 印迹法检测 HIF-1α 蛋白表达水平,RT-qPCR 检测 HIF-1α,IL-6,IL-1β 和 TNF-α mRNA 表达水平。(4) C8-D1A细胞分组和处理同(3),Western印迹法检测Toll样受体4 (TLR4)、磷酸化 NF-κB 抑制因子α (p-IκBα) 和 p-P65 蛋白表达水平。结果 (1)与细胞对照组相比,FG-4592 10,20 和 40μmol·L-1 组 C8-D1A 细胞存活率无显著差异,HIF-1α蛋白水平显著上升 (P<0.01),Glut1,VEGF 和 EPO mRNA 水平显著上升 (P<0.05,P<0.01)。(2)与细胞对照组相比,LPS模型组 C8-D1A 细胞 IL-6,IL-1β 和 TNF-α mRNA 表达水平显著上升 (P<0.01);与 LPS 模型组相比,LPS+FG-4592 组 IL-6,IL-1β 和 TNF-α mRNA 表达水平显著下降 (P<0.05,P<0.01)。(3)与细胞对照组相比,FG-4592组和 LPS+FG-4592 组原代小鼠星形胶质细胞 HIF-1α 蛋白水平显著上升 (P<0.01),HIF-1α mRNA 水平无显著差异;LPS模型组原代小鼠星形胶质细胞 IL-6,IL-1β 和 TNF-α mRNA 表达水平显著上升 (P<0.01)。与 LPS 模型组相比,LPS+FG-4592组原代小鼠星形胶质细胞 IL-6,IL-1β 和 TNF-α mRNA 表达水平显著下降 (P<0.01)。(4)与细胞对照组相比,LPS模型组 C8-D1A 细胞 TLR4,p-IκBα 和 p-P65 蛋白表达水平上升 (P<0.05,P<0.01);与 LPS 模型组相比,LPS+FG-4592组 TLR4,p-IκBα 和 p-P65 蛋白水平下降 (P<0.05,P<0.01)。结论 FG-4592 能激活星形胶质细胞 HIF-1 信号通路,并抑制 LPS 诱导的炎症反应,其机制可能与抑制 NF-κB 信号通路有关。
      文章编号:1000-3002- (2022) 06-0410-08
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      篇名:基底外侧杏仁核至伏隔核环路在大鼠丙泊酚依赖中的作用
      作者:黄炳武,陈依尔,崔燕华,连庆泉,苏 颖,林 函
      摘 要   目的 探讨基底外侧杏仁核 (BLA) 至伏隔核 (NAc) 环路在大鼠丙泊酚自身给药行为中的作用及相关分子机制。方法 (1)通过丙泊酚自身给药行为训练将大鼠分为丙泊酚依赖大鼠和丙泊酚非依赖大鼠,Western印迹法检测 2 种大鼠 NAc 内谷氨酸能α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异叶恶唑丙酸受体 (AMPAR) 的亚基 GluA1 和 GluA2 蛋白表达水平。(2) 24只丙泊酚依赖大鼠随机分为对照组、NBQX (AMPAR拮抗剂) 0.25,0.5 和 1μg 组,在连续 14 d 丙泊酚自身给药行为训练后,第 15 天测试前 30 min 于 NAc 内注射生理盐水或NBQX,观察 NBQX 对大鼠丙泊酚自身给药行为的影响。(3) 24只丙泊酚依赖大鼠随机分为增强型黄绿色荧光蛋白 (eYFP) 组、eYFP+NBQX组、光敏感通道蛋白 (ChR2)-eYFP 组和 ChR2-eYFP+NBQX 组。其中 eYFP 组和 eYFP+NBQX 组在 BLA 区注射腺相关病毒载体 (AAV)-钙调蛋白依赖激酶 Ⅱα(CaMKⅡα)-eYFP,ChR2-eYFP 组和 ChR2-eYFP+NBQX 组在 BLA 区注射 AAV-CaMKⅡα-ChR2-eYFP。在病毒表达 4 周后,进行连续 14 d 丙泊酚自身给药行为训练,于第 15 天测试前 30 min,eYFP 组和 ChR2-eYFP 组在 NAc 区给予生理盐水,而 eYFP+NBQX 组和 ChR2-eYFP+NBQX 组在 NAc 区给予 NBQX 0.5μg,并在测试期间蓝光刺激 BLA-NAc 环路,观察兴奋 BLA-NAc 环路对大鼠丙泊酚觅药行为的影响。结果 (1)与丙泊酚非依赖组相比,丙泊酚依赖组大鼠有效鼻触次数明显增加 (P<0.05)。Western印迹结果显示,丙泊酚依赖大鼠较丙泊酚非依赖大鼠 NAc GluA1 和 GluA2 蛋白表达水平明显增高 (P<0.05)。(2)与对照组相比,NBQX 0.5 和 1μg 组大鼠有效鼻触次数显著减少 (P<0.01)。(3)与eYFP组相比,ChR2-eYFP组大鼠有效鼻触次数显著增加 (P<0.01),与 eYFP+NBQX 组相比,ChR2-eYFP+NBQX组大鼠有效鼻触次数显著增加 (P<0.01)。结论 兴奋 BLA-NAc 环路可增加大鼠丙泊酚自身给药行为,该作用可能由 NAc 区 AMPAR 介导。
      文章编号:1000-3002- (2022) 06-0418-08
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      篇名:菊淀粉型巴戟天寡糖对慢性应激模型小鼠抑郁、焦虑样行为的改善及对调节性T细胞数量的调节作用
      作者:王 轶,郭婷婷,尹勇玉,张黎明,张纪岩,李云峰
      摘 要   目的 评价抗抑郁药菊淀粉型巴戟天寡糖 (IOMO) 对慢性不可预知应激 (CUS) 模型小鼠抑郁、焦虑样行为的影响,并探究其对 CUS 模型小鼠小肠上皮和脾组织中调节性 T 细胞 (Tr细胞) 的调节作用。方法 连续 28 d 给予小鼠 CUS 建立抑郁模型。实验分为正常对照组、CUS模型组、CUS+氟西汀 (FLX) 组和 CUS+IOMO 组。于应激首日开始每天 1 次 ig 给予 IOMO 50 mg·kg-1 或 FLX 10 mg·kg
-1,连续给药28 d。在 CUS 造模前和结束时,采用蔗糖偏嗜实验 (SPT) 各检测 1 次小鼠蔗糖偏嗜度。CUS造模后,以开场实验 (OFT) 评价焦虑样行为;以强迫游泳实验 (FST) 和新奇抑制摄食实验 (NSF) 评价抑郁样行为;采用流式细胞术检测小鼠小肠上皮和脾组织中Tr细胞数量。结果 慢性应激28 d后,与正常对照组相比,CUS模型组小鼠在 SPT 中蔗糖偏嗜度显著降低 (P<0.01);在 OFT 中进入中央区的累计次数和累计停留时间显著减少 (P<0.05),表现出焦虑样行为;在 FST 中不动时间显著延长 (P<0.05),在 NSF 中摄食潜伏期显著延长 (P<0.01),表现出抑郁样行为;小鼠小肠上皮和脾组织中Tr细胞数量显著减少 (P<0.05)。与 CUS 模型组相比,CUS+IOMO 组和 CUS+FLX 组小鼠抑郁样和焦虑样行为显著缓解,小肠上皮和脾组织中Tr细胞数量显著增加 (P<0.05)。相关性分析显示,小肠上皮和脾组织中Tr细胞数目变化与蔗糖偏嗜度变化之间具有显著相关性 (Pearson相关系数r分别为0.5044和0.7267,P<0.05)。结论 在 CUS 模型小鼠上,IOMO在表现出抗抑郁、抗焦虑作用的同时可增加小肠上皮和脾组织中Tr细胞的数目,这可能是其抗抑郁作用机制之一。
      文章编号:1000-3002- (2022) 06-0426-09
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      篇名:咖啡因对睡眠剥夺模型大鼠脑电和免疫系统功能的影响
      作者:王 川,高 荣,房鑫鑫,常海霞,李云峰,王恒林,张黎明
      摘 要   目的 研究咖啡因 (CAF) 对睡眠剥夺 (SD) 模型大鼠睡眠时相、γ振荡和免疫系统功能的影响。方法 Wistar大鼠分为正常对照组、SD组和SD+CAF组。除正常对照组外,其余各组利用跑台式睡眠剥夺仪建立大鼠72 h SD模型,建模同时 SD+CAF 组大鼠 ig 给予CAF 50 mg·kg-(连续4 d,每天1次)。大鼠于建模前、后分别连续记录肌电和脑电信号,分析末次给药后4 h内大鼠睡眠时相和γ振荡功率谱密度;ELISA检测大鼠脾、海马和前额叶皮质 (PFC) 白细胞介素1β (IL-1β)、肿瘤坏死因子α (TNF-α) 和 IL-10 含量;Western印迹法检测大鼠脾组织Toll样受体4 (TLR 4) 和 NF-κB 蛋白表达水平;免疫荧光染色检测海马和内侧前额叶皮质 (mPFC) 活化的小胶质细胞数量。结果 与正常对照组相比,SD组大鼠每小时觉醒时间 (P<0.05) 和总觉醒时间 (P<0.01) 缩短,每小时非快眼动睡眠时间 (P<0.05)、总非快眼动睡眠时间 (P<0.01) 和总快眼动睡眠时间 (P<0.05) 延长,γ振荡在 43~62 Hz 频段振荡功率谱密度降低 (P<0.05);脾和海马组织中 IL-1β 和 TNF-α 含量增高 (脾:P<0.05,海马:P<0.01),IL-10含量降低 (P<0.01);PFC组织中 IL-1β 含量升高 (P<0.01),IL-10含量降低 (P<0.05);脾组织 TLR4 (P<0.05) 和 NF-κB (P<0.01) 蛋白表达水平增高;海马齿状回和 mPFC 中活化的小胶质细胞数量增多 (P<0.01)。CAF 50 mg·kg-可逆转上述变化。结论 CAF可调节SD模型大鼠的睡眠结构和γ振荡、抑制小胶质细胞功能及中枢和外周炎症反应。
      文章编号:1000-3002- (2022) 06-0435-08
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      篇名:2种小鼠应激模型致模式分离损伤特点及米非司酮和普萘洛尔对足底电击模型小鼠模式分离的干预作用比较
      作者:王 昊,王子元,黄 晏,周文霞
      摘 要   目的 比较 2 种小鼠应激模型致模式分离损伤的特点及米非司酮和普萘洛尔的干预作用。方法 (1) 分别采用足底电击或 sc 注射给予皮质酮 (50和 100 mg·kg-) 2 种方式制备小鼠应激模型,采用物体识别范式评价应激后第 1,8 和 15 天小鼠时间与空间模式分离能力;(2) 在足底电击模型上,C57BL/6J 小鼠按体重和自主活动性随机分为正常对照组、足底电击组、足底电击+米非司酮 (70 mg·kg-1) 组、足底电击+普萘洛尔 (20 mg·kg-) 组和足底电击+米非司酮+普萘洛尔组。每次足底电击应激前 30 min ip 给药,观察小鼠的时间和空间模式分离能力。结果 (1) 在足底电击模型上,与正常对照组相比,造模后第 1天模型组小鼠的时间辨别指数及空间辨别指数均显著降低 (P<0.05);第 8天仅空间辨别指数明显降低 (P<0.01);第 15天时间及空间辨别指数均无明显差异。在 sc 注射皮质酮模型中,与正常对照组比较,模型组小鼠仅于造模后第 1 天表现出空间辨别指数显著降低 (P<0.05),造模第 8 和 15 天,空间与时间辨别指数均未见显著变化。(2) 足底电击应激前给予米非司酮可显著提高足底电击模型小鼠的空间辨别指数 (P<0.05),给予普萘洛尔则显著提高时间辨别指数 (P<0.05),两药联用可显著提高时间和空间辨别指数 (P<0.05)。结论 足底电击应激对空间和时间模式分离均有损伤作用,外源性皮质酮注射应激仅造成空间模式分离损伤;米非司酮对空间模式分离损伤具有改善作用,而普萘洛尔对时间模式分离损伤具有改善作用,两药联用对时间和空间模式分离损伤均有显著改善作用。
      文章编号:1000-3002- (2022) 06-0443-08
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      篇名:杨梅素通过抑制能量代谢促进5-氟尿嘧啶对人食管癌细胞EC109的抗肿瘤作用
      作者:苏 楠,范霞霞,谢娇娇,李亚飞,马永成
      摘 要   目的 研究杨梅素 (MYR) 对5-氟尿嘧啶 (5-FU) 抗肿瘤作用的促进效应,并探讨其潜在机制。方法 (1)人食管癌细胞 EC109 分别设立细胞对照组、MYR 4.68~300.00μmol·L-1组、5-FU 0.8~48.0μmol·L
-1组和5-FU 0.8~48.0μmol·L-1+MYR 75μmol·L-1 组,分别孵育24,48和72 h,采用MTT法检测细胞存活抑制率。(2) EC109细胞分为细胞对照、MYR 75μmol·L-1、5-FU 12μmol·L-1和MYR+5-FU组,孵育48 h,荧光显微镜观察线粒体膜电位 (MMP);流式细胞术检测细胞凋亡率、MMP和葡萄糖摄取。(3)细胞分组为细胞对照组、MYR 75,100和200μmol·L-1组、5-FU 12μmol·L-1组及MYR 75μmol·L-1+5-FU 12μmol·L-1组。细胞能量代谢分析仪每隔5 min实时检测细胞氧消耗速率 (OCR) 和胞外酸化率 (ECAR),检测150 min。结果 (1) MYR 75~300μmol·L-1浓度范围内作用48和72 h,均可显著抑制EC109细胞存活 (P<0.01);5-FU 3~48μmol·L-1浓度范围内作用48和72 h,均能抑制食管癌细胞EC109存活(P<0.01);5-FU 0.8~48.0μmol·L-1+MYR 75μmol·L-1组作用48和72 h时,MYR 75μmol·L-1表现出对5-FU的增敏作用,当作用24 h时,MYR则对5-FU表现出拮抗作用。(2)与细胞对照组相比,MYR 75μmol·L-1,5-FU 12μmol·L-1和MYR+5-FU作用EC109细胞48 h,细胞凋亡率均显著升高(P<0.01);与单用组相比,联用组细胞凋亡率显著升高(P<0.01)。MYR 75μmol·L-1组和5-FU 12μmol·L-1组MMP显著下降(P<0.05);与单用药组相比,联用组MMP显著下降(P<0.01);葡萄糖摄取结果显示,与细胞对照组相比,MYR 75μmol·L-1组细胞葡萄糖摄取显著下降(P<0.01),而5-FU 12μmol·L-1组无明显变化;与单用药组相比,联用组可显著抑制葡萄糖摄取(P<0.01)。(3)能量分析结果显示,MYR 75,100和200μmol·L-1组OCR和ECAR显著降低(P<0.05);5-FU 12μmol·L-1组细胞OCR显著降低(P<0.05),而ECAR有所升高(P<0.05);与单用药组相比,联用组OCR进一步下降(P<0.05),ECAR无明显变化。结论 MYR可促进5-FU对EC109的杀伤作用,其机制可能与MYR抑制细胞酵解和线粒体呼吸水平、抑制肿瘤细胞能量代谢有关。
      文章编号:1000-3002- (2022) 06-0451-08
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      篇名:SD大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验背景数据的建立
      作者:杨 阳,崇立明,姜 娟,王 蓉,许 丽,马爱翠,骆永伟,贾玉玲,周 莉,孙祖越
      摘 要   目的 总结本研究室 SD 大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中各指标的数值,建立相应指标的背景数据,为药物生殖毒理研究提供参考。方法 从本研究室 2012-2019 年大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中选取溶媒对照组相关指标的数据进行汇总,采用 SPSS19.0 统计软件进行正态性分布检验,计算x±s、95%可信区间和变异系数。溶媒对照组共 484 只 SD 大鼠,雌雄各半;交配后共有 228 对交配成功,219只雌性大鼠成功妊娠。相关指标包括交配前 484 只 SD 大鼠 (雌雄各半) 体重和摄食量、228只交配成功的雄性 SD 大鼠脏器和生育力指标 (交配率、勃起潜伏期、交配成功时间和精子分析) 及 219 只妊娠大鼠体重和早期胚胎发育指标 (胎重、黄体数、活胎数、死胎数和吸收胎数)。结果 交配前:雄性 SD 大鼠第 1 天 (D1) 体重 (185±57)g,第 1 周 (W
1) 摄食量每只 (22.0±4.1)g·d-1 ,D60体重 (436±36)g,W9 摄食量每只 (24.1±3.2)g·d-1;雌性 SD 大鼠 D1 体重 (202±19)g,W1摄食量每只(14.9±1.8)g·d-1,D11体重(221±17)g,W2摄食量每只(16.0±1.8)g·d-1。交配成功后:雄性 SD 大鼠附属生殖脏器重量分别为睾丸 (2.912±0.250)g、附睾 (1.003±0.110)g、包皮腺 (0.076±0.036)g、前列腺 (1.144±0.238)g、精囊腺 (1.054±0.295)g、提肛肌 (0.313±0.068)g 和括约肌 (1.081±0.156)g;交配率为 94.2%,交配成功时间(2.6±1.5)d,阴茎勃起潜伏期(20.3±3.2)s;附睾精子数量(95.1±87.5)×106·g-1,活动率(56.5±18.8)%。妊娠大鼠妊娠第 0天(GD0)体重(229±17)g,GD14体重(295±19)g、妊娠率96.1%、平均黄体数(13.2±1.7)个、平均着床数(12.7±1.9)个、平均活胎数(12.0±2.1)只、活胎率94.8%、窝吸收胎率46.1%、窝死胎率3.7%和胎重(10.9±1.8)g。结论 初步建立了本研究室SD大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验的背景数据,可为生殖毒性研究提供参考。
      文章编号:1000-3002- (2022) 06-0459-07
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      · 综 述 ·
      篇名:γ-氨基丁酸A型受体变构调节剂研究进展
      
作者:王 娜,刘俊宏,俞 纲,苏瑞斌
      摘 要   目的 γ-氨基丁酸A型受体(GABA
AR)是一种多组分跨膜蛋白复合物,是哺乳动物脑内分布最广、最重要的抑制性受体,参与调控多种重要的生理和病理过程,是多种疾病的潜在治疗靶标。作用于GABAAR的变构调节剂具有较好的受体特异性和药理学活性,在高度选择性配体研究和潜在治疗性试剂开发领域表现出较好的应用前景。本文围绕苯二氮草卓类、巴比妥类、神经类固醇类和全身麻醉剂等作用于突触内GABAAR的药物,以及甲喹酮类似物、DS2及其同源物和其他作用于突触外GABAAR的变构调节剂进行综述
      文章编号:1000-3002- (2022) 06-0466-07
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      篇名:铁死亡诱导药物及其抗癌机制研究进展
      作者:季 鹏,王祥龙,葛健文,张雅洁,柳 熠,张进香,吴正红
      摘 要   目的 铁死亡是一种有别于细胞凋亡的铁依赖性细胞死亡方式。目前发现的铁死亡诱导药物主要有胱氨酸/谷氨酸反向转运体抑制剂、谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)抑制剂和芬顿(Fenton)反应诱导剂3大类,可通过多种途径或靶点诱导癌细胞铁死亡,对已产生多药耐药的恶性肿瘤细胞亦具有良好杀伤潜力,如通过直接或间接影响GPX4而抑制GPX4蛋白水平和活性、诱导芬顿反应氧化Fe2+或促进脂质过氧化物积聚等机制诱导铁死亡。本文综述铁死亡诱导药物及其抗癌机制,为探索基于铁死亡的癌症治疗策略及抗癌制剂开发提供有益参考。
      文章编号:1000-3002- (2022) 06-0473-08
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