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治疗药物监测与转运体介导的药物组织分布

2019-06-21

治疗药物监测(Therapeutic drug monitoring, TDM)是应用现代各种分析技术测定人体体液中的药物浓度,其依据药动学药效学原理,调整和评价临床药物治疗方案,以确保药效的同时降低药物的毒副作用,经过50多年发展,为临床个体化用药做出了很大贡献。
   药物以不同的给药方式进入人体并吸收进入血液,在血流和药物跨膜驱动力的作用下,使药物从体循环系统可逆地分配到不同组织中,其通常分布于身体的血浆体积(4L)、间质体积(10L)和细胞内体积(28L)。众所周知,大部分药物在组织中的浓度是决定其药理作用和毒副作用的根本。然而,目前TDM主要测定的是人体体液中的药物浓度,其与药物组织分布是否关联至关重要。现有研究发现,分布于各组织细胞膜上的转运体在药物组织分布中扮有重要角色。为此,本文简要概述了转运体介导的药物组织分布,以期为TDM的研究发展提供参考。
   1.TDM与转运体介导的药物肝脏分布
   肝脏是机体内最重要的代谢和清除器官,临床上超过70%的常用药物需经其处置。现有研究表明,肝脏的代谢和清除功能与其含有丰富的转运体和代谢酶系统有关(如图1),其中,分布于肝细胞基底侧膜的摄取型转运体还与药物在肝脏中的分布密切相关。如普伐他汀经有机阴离子转运多肽(organic anion transporting polypeptides,OATPs)介导进入肝细胞,导致肝脏中药物浓度较循环系统中高,而这种蓄积可增加其在组织中抑制羟甲基戊二酰辅酶A(3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA, HMG-CoA)的作用,发挥其药理活性。西立伐他汀亦经OATP1B1介导进入肝细胞,当其于同为OATP1B1底物的吉非贝齐合用用后,吉非贝齐竞争性抑制了OATP1B1对西立伐他汀的摄取,导致其在血中的浓度增加,引起致死性横纹肌溶解症的发生。新英格兰杂志研究发现,OATP1B1的基因多态SLCO1B1 rs4149056 CC型与他汀类药物横纹肌溶解不良反应的发生密切相关。健康志愿者每日服用40 mg普伐他汀,连续用药3周后,SLCO1B1基因突变型个体血浆药物浓度是野生型个体的3倍之多,但两组受试者的总胆固醇、低密度脂蛋白等指标的下降程度并未发生显著性差异,有学者认为他汀类药物在体内清除只需要几小时,而其降血脂作用却长达一周,甚至一月,药动学与药效学间的时间差可能是导致其血药浓度与其疗效无相关性的重要原因,因此,TDM可能仅能提示他汀类药物的不良反应,并不能进行药效评价。然而,二甲双胍的TDM结果又不能预测其乳酸中毒的毒副作用,因二甲双胍经有机阳离子转运体1(organic cation transporters 1, OCT1)介导摄入肝细胞,其在肝细胞中的过量蓄积是导致乳酸合成过多而出现乳酸酸中毒的主要原因,故仅凭二甲双胍的血药浓度并不能准确预测其毒副作用是否发生。

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            图1. 肝脏转运体和代谢酶系统

2.TDM与转运体介导的药物肾脏分布

  肾脏是机体的又一重要排泄器官,肾小管的分泌和重吸收过程均依赖于分布于肾小管上皮细胞膜的转运体(如图2)。大量研究证实,分布于基底膜侧的摄取型转运体的特异性摄取的增加,顶膜侧外排型转运体表达或功能的降低,将导致药物和/或其代谢物蓄积于肾小管上皮细胞,引发肾毒性。Shingaki等应用正电子发射断层扫描技术对C11标记的二甲双胍在小鼠体内的运行过程进行研究后发现,在联合应用多药与毒物外排转运体(multidrug and toxin extrusion, MATE1)的抑制剂乙胺嘧啶后,小鼠血液中二甲双胍的浓度与对照组相比未发生显著差异,而在肝脏、肾脏、肾皮髓质交界区以及肾盂中,且联合应用乙胺嘧啶组的浓度均显著高于对照组,由此可知,在此转运体被乙胺嘧啶抑制后,二甲双胍血液中的浓度变化要明显低于其在组织中的浓度变化。马兜铃酸肾病(aristolochic acid nephropathy, AAN)是药源性肾间质损伤的典型,研究发现,肾小管上皮细胞的有机阴离子转运体 (Oaganic Anion Transporters, OATs)对马兜铃酸的主要毒性成分马兜铃酸I(Aristolochic acid I, AA-I)的过度摄取可能与其肾毒性有关,药代动力学研究发现, AA-I在体内迅速分布,且主要分布于肾脏,其血中浓度在24小时内降至最低,但肾脏中的药物浓度甚至在停药1年后仍可测得该类物质的存在。可见,AA-I具有在肾脏蓄积和难以清除的代谢特征,其血药浓度并不能预测其肾毒性。

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 2 肾排泄通道示意图

   3.TDM与转运体介导的药物脑分布
   大脑虽然是一个血流高灌注的器官,但是,除脂溶性小分子外,因血脑屏障上分布有丰富的
P-糖蛋白(P-glycoprotein, P-gp)和乳腺癌耐药蛋白(Breast cancer resistance protein,BCRP)等外排性转运体,使大多数药物的脑透过率极低,导致脑组织中未结合的游离型药物的浓度显著低于血中。Kodaira等对P-gpBcrp基因敲除小鼠进行的研究发现,与野生型相比,其血浆中维拉帕米、奎尼丁、厄洛替尼等药物浓度均无显著性差异,但其脑组织及脑脊液中这些药物得以明显蓄积。一项临床研究,8名健康志愿者服用P-gp抑制剂奎尼丁1h之后再服用止泻药洛哌丁胺,尽管洛哌丁胺给药后1.5h内与对照组相比其血药浓度无显著性差异,但从30min开始,却出现了明显的呼吸抑制反应,也就是说血药浓度的变化远滞后于中枢反应,该作者认为,由于奎尼丁对血脑屏障P-gp的抑制作用,在其血药浓度发生变化之前,已导致过量的洛哌丁胺迅速进入中枢神经系统,从而引发了呼吸抑制。有临床研究发现,在为7例服用丙戊酸进行治疗的癫痫患者联合应用碳青霉烯类抗生素(亚胺培南、美罗培南)后,其丙戊酸钠的血药浓度明显下降,其下降范围为29%~91%,但其中6例患者的症状控制良好,在丙戊酸血药浓度下降后并未出现癫痫症状的发作。可见,在他们所报道的病例中,丙戊酸钠的血药浓度下降似乎并未影响其疗效,推测可能由于丙戊酸钠在脑组织靶部位的浓度并未受到影响所致。奥司他韦是临床广泛应用的一种抗病毒药物,自上市以来,在日本陆续收到了大量儿童及青少年流感患者使用该药治疗后发生自我伤害和谵妄事件的报告,而在成年人中发生此类不良反应的几率远远低于儿童及青少年患者。研究发现,儿童血-脑屏障上P-gp等外排转运体的表达尚未完全,导致脑药浓度偏高,引起不良反应的发生。由此可见,如果仅凭血浆中的药物浓度进行剂量调整而忽视其脑组织中的药物分布特点,可能会引起中枢神经系统的严重不良反应。
   小结组织作为药物的储库,与药效和毒副作用密切相关,深入探讨体液药物浓度与药物组织分布的关系,掌握影响药物组织分布的各种因素,才能充分应用TDM监测结果解释药物疗效的优劣和/或毒副作用的大小,进而提高TDM监测应用的准确性和临床价值。