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  • 时间:2019-06-17

    定量药理学是以数学和统计学的方法来描述、理解和预测药物的药物动力学和药效动力学行为,并对其中信息的不确定性进行量化的一门学科。其研究领域主要包括群体药动学(population pharmacokinetic, PPK)模型、生理药动学(PBPK)模型、药动学/药效学(PK/PD)模型和疾病进展模型。定量药理学的发展使得药物治疗和新药研发中基于数据的决策更加合理。目前,模型主导的精准给药(model-informed precision dosing ,MIPD)已经越来越受到了关注。PPK模型可以精确的描述患者的生理特征与药物暴露的关系,因此依据PPK模型优化药物的给药方案也已成为研究的热点。
       目前PPK模型在抗菌药物给药方案优化中的应用已较为成熟[1]。抗菌药物的疗效主要取决于药物对病原菌的敏感性以及药物在体内的暴露量,而这依赖于给药剂量及药物的药动学特征。将PPK模型与治疗药物监测(therapeutic drug monitoring, TDM)结果相结合,进行剂量调整,可以最大程度的发挥药效,降低不良反应的发生率,为患者提供安全、有效、经济的药物治疗方案。除此以外,对于其他一些个体间变异较大的药物如他克莫司、氯吡格雷等,依据PPK模型进行给药方案优化在临床上也得到了越来越多的应用。
    基于模型的精准给药仍然存在着很多挑战[2]MIPD通常需要专业人员和软件实现需要长时间的专业训练才能熟练应用模型是建立在很多假设的基础上,临床的变异性和复杂性往往不能满足,必须进行相对的简单化处理。需要更多临床试验数据提高模型在临床应用的准确度。
       综上所述,虽然目前定量药理学在临床的应用仍然存在很多的挑战,但是模型与仿真已经成为集成现有数据及知识的重要工具,可以助力于精准给药。适宜的模型可以很好的预测药物的体内过程及不同给药方案的临床疗效[3],对个体化治疗提供帮助。未来基于模型的个体化给药也必将进一步推向临床。

    References

    [1]. de Velde, F., et al., Clinical applications of population pharmacokinetic models of antibiotics: Challenges and perspectives. Pharmacological Research, 2018. 134: p. 280-288.
    [2]. Keizer, R.J., et al., Model-Informed Precision Dosing at the Bedside: Scientific Challenges and Opportunities. CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology, 2018. 7(12): p. 785-787.
    [3]. Mould, D.R. and R.N. Upton, Basic Concepts in Population Modeling, Simulation, and Model-Based Drug Development. CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology, 2012. 1(9): p. e6.

  • 时间:2019-06-16

       随着中药的广泛应用,有关中药不良反应的报道越来越多,如清热药大黄可引起贫血;过量服用甘草产生“假性醛固酮症”,长期服用人参可导致“人参滥用综合征”等,因此,为了避免或减少中药不良反应的发生,提高药物疗效,实施中药治疗药物监测及科学个体化给药是十分必要的。
       然而,由于中药成分复杂,受干扰因素多,使其TDM的发展受到限制。通过测定血药浓度,来评价药物疗效、诊断药物过量中毒,适用于药效、毒性物质基础明确的药物监测。西药的有效血药浓度范围是基于大量的临床资料研究后确定的,而中药体系复杂, 药效物质基础难以明确,因此,与西药相比,中药TDM发展相对滞后,多停留在药动学研究阶段。
       在全面分析疾病和病人情况的基础上进行诊断和个体化治疗是中医理论的精髓,在该理论指导下的因人施治等个体化治疗方案增加了中药方剂开展治疗药物监测的难度,但同样也为治疗药物监测提供了更大的舞台。此外,中医方剂中的中医体质同样对口服药物的药时曲线及其药代动力学产生重要影响。通过代谢组学和蛋白质组学对中药制剂进行多水平评估,建立中药有效成分的群体药代动力学模型,将为中药治疗药物监测提供有力支持。
       虽然目前对中药已开展一定的药代动力学研究,但还有许多问题需要解决。中药TDM 的相关理论和方法尚不完善。以中医药理论为指导,结合临床实践,在系统研究的基础上,建立中药TDM模式,将是开展中药TDM工作的关键所在。在本分论坛我们将就中药TDM的既往研究发现、当前存在的技术难题及解决办法、未来展望等进行深入探讨,以期为中药TDM在临床上的开展和应用提供新的思路和方案。

  • 时间:2019-06-21

    治疗药物监测(Therapeutic drug monitoring, TDM)是应用现代各种分析技术测定人体体液中的药物浓度,其依据药动学药效学原理,调整和评价临床药物治疗方案,以确保药效的同时降低药物的毒副作用,经过50多年发展,为临床个体化用药做出了很大贡献。
       药物以不同的给药方式进入人体并吸收进入血液,在血流和药物跨膜驱动力的作用下,使药物从体循环系统可逆地分配到不同组织中,其通常分布于身体的血浆体积(4L)、间质体积(10L)和细胞内体积(28L)。众所周知,大部分药物在组织中的浓度是决定其药理作用和毒副作用的根本。然而,目前TDM主要测定的是人体体液中的药物浓度,其与药物组织分布是否关联至关重要。现有研究发现,分布于各组织细胞膜上的转运体在药物组织分布中扮有重要角色。为此,本文简要概述了转运体介导的药物组织分布,以期为TDM的研究发展提供参考。
       1.TDM与转运体介导的药物肝脏分布
       肝脏是机体内最重要的代谢和清除器官,临床上超过70%的常用药物需经其处置。现有研究表明,肝脏的代谢和清除功能与其含有丰富的转运体和代谢酶系统有关(如图1),其中,分布于肝细胞基底侧膜的摄取型转运体还与药物在肝脏中的分布密切相关。如普伐他汀经有机阴离子转运多肽(organic anion transporting polypeptides,OATPs)介导进入肝细胞,导致肝脏中药物浓度较循环系统中高,而这种蓄积可增加其在组织中抑制羟甲基戊二酰辅酶A(3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA, HMG-CoA)的作用,发挥其药理活性。西立伐他汀亦经OATP1B1介导进入肝细胞,当其于同为OATP1B1底物的吉非贝齐合用用后,吉非贝齐竞争性抑制了OATP1B1对西立伐他汀的摄取,导致其在血中的浓度增加,引起致死性横纹肌溶解症的发生。新英格兰杂志研究发现,OATP1B1的基因多态SLCO1B1 rs4149056 CC型与他汀类药物横纹肌溶解不良反应的发生密切相关。健康志愿者每日服用40 mg普伐他汀,连续用药3周后,SLCO1B1基因突变型个体血浆药物浓度是野生型个体的3倍之多,但两组受试者的总胆固醇、低密度脂蛋白等指标的下降程度并未发生显著性差异,有学者认为他汀类药物在体内清除只需要几小时,而其降血脂作用却长达一周,甚至一月,药动学与药效学间的时间差可能是导致其血药浓度与其疗效无相关性的重要原因,因此,TDM可能仅能提示他汀类药物的不良反应,并不能进行药效评价。然而,二甲双胍的TDM结果又不能预测其乳酸中毒的毒副作用,因二甲双胍经有机阳离子转运体1(organic cation transporters 1, OCT1)介导摄入肝细胞,其在肝细胞中的过量蓄积是导致乳酸合成过多而出现乳酸酸中毒的主要原因,故仅凭二甲双胍的血药浓度并不能准确预测其毒副作用是否发生。

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                图1. 肝脏转运体和代谢酶系统

    2.TDM与转运体介导的药物肾脏分布

      肾脏是机体的又一重要排泄器官,肾小管的分泌和重吸收过程均依赖于分布于肾小管上皮细胞膜的转运体(如图2)。大量研究证实,分布于基底膜侧的摄取型转运体的特异性摄取的增加,顶膜侧外排型转运体表达或功能的降低,将导致药物和/或其代谢物蓄积于肾小管上皮细胞,引发肾毒性。Shingaki等应用正电子发射断层扫描技术对C11标记的二甲双胍在小鼠体内的运行过程进行研究后发现,在联合应用多药与毒物外排转运体(multidrug and toxin extrusion, MATE1)的抑制剂乙胺嘧啶后,小鼠血液中二甲双胍的浓度与对照组相比未发生显著差异,而在肝脏、肾脏、肾皮髓质交界区以及肾盂中,且联合应用乙胺嘧啶组的浓度均显著高于对照组,由此可知,在此转运体被乙胺嘧啶抑制后,二甲双胍血液中的浓度变化要明显低于其在组织中的浓度变化。马兜铃酸肾病(aristolochic acid nephropathy, AAN)是药源性肾间质损伤的典型,研究发现,肾小管上皮细胞的有机阴离子转运体 (Oaganic Anion Transporters, OATs)对马兜铃酸的主要毒性成分马兜铃酸I(Aristolochic acid I, AA-I)的过度摄取可能与其肾毒性有关,药代动力学研究发现, AA-I在体内迅速分布,且主要分布于肾脏,其血中浓度在24小时内降至最低,但肾脏中的药物浓度甚至在停药1年后仍可测得该类物质的存在。可见,AA-I具有在肾脏蓄积和难以清除的代谢特征,其血药浓度并不能预测其肾毒性。

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     2 肾排泄通道示意图

       3.TDM与转运体介导的药物脑分布
       大脑虽然是一个血流高灌注的器官,但是,除脂溶性小分子外,因血脑屏障上分布有丰富的
    P-糖蛋白(P-glycoprotein, P-gp)和乳腺癌耐药蛋白(Breast cancer resistance protein,BCRP)等外排性转运体,使大多数药物的脑透过率极低,导致脑组织中未结合的游离型药物的浓度显著低于血中。Kodaira等对P-gpBcrp基因敲除小鼠进行的研究发现,与野生型相比,其血浆中维拉帕米、奎尼丁、厄洛替尼等药物浓度均无显著性差异,但其脑组织及脑脊液中这些药物得以明显蓄积。一项临床研究,8名健康志愿者服用P-gp抑制剂奎尼丁1h之后再服用止泻药洛哌丁胺,尽管洛哌丁胺给药后1.5h内与对照组相比其血药浓度无显著性差异,但从30min开始,却出现了明显的呼吸抑制反应,也就是说血药浓度的变化远滞后于中枢反应,该作者认为,由于奎尼丁对血脑屏障P-gp的抑制作用,在其血药浓度发生变化之前,已导致过量的洛哌丁胺迅速进入中枢神经系统,从而引发了呼吸抑制。有临床研究发现,在为7例服用丙戊酸进行治疗的癫痫患者联合应用碳青霉烯类抗生素(亚胺培南、美罗培南)后,其丙戊酸钠的血药浓度明显下降,其下降范围为29%~91%,但其中6例患者的症状控制良好,在丙戊酸血药浓度下降后并未出现癫痫症状的发作。可见,在他们所报道的病例中,丙戊酸钠的血药浓度下降似乎并未影响其疗效,推测可能由于丙戊酸钠在脑组织靶部位的浓度并未受到影响所致。奥司他韦是临床广泛应用的一种抗病毒药物,自上市以来,在日本陆续收到了大量儿童及青少年流感患者使用该药治疗后发生自我伤害和谵妄事件的报告,而在成年人中发生此类不良反应的几率远远低于儿童及青少年患者。研究发现,儿童血-脑屏障上P-gp等外排转运体的表达尚未完全,导致脑药浓度偏高,引起不良反应的发生。由此可见,如果仅凭血浆中的药物浓度进行剂量调整而忽视其脑组织中的药物分布特点,可能会引起中枢神经系统的严重不良反应。
       小结组织作为药物的储库,与药效和毒副作用密切相关,深入探讨体液药物浓度与药物组织分布的关系,掌握影响药物组织分布的各种因素,才能充分应用TDM监测结果解释药物疗效的优劣和/或毒副作用的大小,进而提高TDM监测应用的准确性和临床价值。

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